En 1634 llegó la oportunidad a Borromini de demostar su propio talento con su primer encargo arquitectónico independiente: construir para la nueva orden española de los Trinitarios Descalzos la iglesia de San Carlo alle Quattro Fontane, llamada San Carlino debido a su pequeño tamaño. El interior fue construido en 1638-39, la fachada se empezó más de veinte años después, en 1665; hacia 1667, el año de su muerte, Borromini había finalizado (sin esculturas) el piso inferior y acababa de epezar la hilera superior.
El interior de S. Calino se ajustaba a la creciente inclinación en el siglo XVII por los diseños ovales y a la fascinación de Borromini por los ejerciciois geométricos complicados: además una planta oval se adaptaba bien al solar pequeño y estrecho de la iglesia. Borrominio orientó longitudinalmente el óvalo, es decir, con la entrada en una punta y el altar mayor en la otra y, renunciando a un contorno uniforme, excepto en la base de la cúpula, apretujó las extremidades inferior y superior del óvalo entre la entrada y el altar para que cogiera un perfil ondulante., que luego extendió al levantamiento. Diseñó los muros para que se ondularan como si no estuviesen formados de piedra, sino de sustancia flexible puesta en movimiento por un espacio energético, llevando con ellos el profundo entablamento, las cornisas, molduras y frontones. La novedad del efecto de esta arquitectura animada se aprecia mejor quizás cuando se la compara con el espacio sin movimiento y los muros estables de una estructura renacentista, la Capilla Pazzi de Brunelleschi, por ejemplo, o incluso con los edificios de Bernini, donde todavía son los muros los que toman el espacio y no viceversa. La transformación hecha por Borromini del espacio arquitectónico en una entidad activa en vez de pasiva (ya anticipada en el Renacimiento por Bramante y Miguel Angel) iba a convertirse en uno de los rasgos más notables del diseño arquitectónico de finales del siglo XVII, permaneciendo durante el siglo XVIII.