El Hospital de los Inocentes era una inclusa que se empezó en 1419 en una propiedad adquirida por el Gremio de Mercaderes de Seda, generalmente está considerado como la expresión monumental más antigua del nuevo estilo Renacentista. Aunque todavía se le relaciona con la arquitectura románica y tardogótica italianas, sus rasgos novedosos minimizaron la afililación del edificio a los estilos medievales. Los hospitales toscanos del Trecento a menudo son diseñados con pórticos de arcadas y Brunelleschi mantuvo este rasgo para el Inocenti. Pero eliminó la antigua balaustrada sobre la que descansaban las columnas, cambió los fustes poligonales a cilíndricos, y transformó los estilizados capiteles de hojarasca por el rico follaje corintio. Tradujo las viejas formas a un nuevo idioma que era clásico por alusión, pero que estaba menos inspirado por los prototipos clasicos ortodoxos que por las variaciones ideosincrásica de Brunelleschi de detalles clasicistas que había en estructuras románicas florentinas como el Baptisterio y S. Miniato al Monte. 

La claridad y correspondencias de la fachada del Ospedale, subrayadas por los frisos, cornisas y basas que enmarcaban las proporciones individuales del conjunto, eran extraordinarias. Una plataforma de nueve escalones (construida después de la muerte de Brunelleschi) sostenía una arcada de nueve paños con una ventana con frontón sobre el centro de cada paño. Puede que se pensara poner pilastras dobles o simples directamente encima de cada columna, pero nunca se realizaron. Originariamente la arcada estaba equilibrada por un paño cerrado en cada extremo, una disposición que recalcaba la simetría del diseño, igual que la bóveda vaída que cubría a cada paño ponía énfasis en la regularidad de su forma cuadrada.No era sólo la claridad del diseño y la ciencia que había detrás de sus proporciones lo que daba al Inocenti su perceptible resonancia all´antica, sino también el exquisito tallado de sus detalles clasicistas, atribuibles a la antigua destreza de Brunelleschi como escultor y orfebre. El paso de escultor a la arquitectura era natural y lógico; se enseñaba a los escultures a diseñar y trazar piezas arquitectónicas, el marco arquitectónico para las esculturas y mobiliario de la iglesia como púlpitos, tabernáculos y galerías de coro era un quehacer normal en el tiempo.