Miguel Angel y Sangallo deben de ser tratados juntos al explicar la historia de otro de los edificios más importantes de la Roma del siglo XVI. El Palacio Farnesio se empezó en 1515 como una remodelación de un palacio más antiguo para Paulo II (Farnesio) mientras que todavía era cardenal. La obra progresaba lentamente, hacia 1541 el papa (elegido en 1534) había decidido ceder el palacio a sus hijos y a esto siguió un nuevo proyecto de remodelación y ensanchamiento.. Sangallo fue el arquitecto y llevó el ala del palacio hasta la base de la cornisa antes de su muerte en 1546. Miguel Angel entonces se hizo cargo, al igual que en San Pedro, y le dió una potencia escultórica que le faltaba al edificio incluso aunque prometía ser una de las estructuras más pesadas y sólidas en la historia de la arquitectura palaciega. El diseño original de Sangallo aprendió del innovador Palazzo Caprini de Bramante, las ventanas ediculadas alternadas con sus trece paños, pero en vez de adoptar su efecto más radical, "revertió" al tipo de palacio del quattrocento florentino, desprovisto de elementos verticales separando los paños y con fuertes cornisas horizontales que marcarán su división en tres plantas. Miguel Angel dió a la fachada un rasgo más definitivo - una maciza cornisa proyectada de ascendencia florentina cercana en espíritu a la del Palazzo Medici de Michelozzo, un siglo anterior- y también le dio un punto focal al recalcar la ventana central que había sobre el portal, coronándola con un enorme escudo de armas. Las modificaciones hechas por Miguel Angel en la hilera superior del patio interior también añadían vitalidad a la estructura densa, oero el genuino sentimiento de Sangallo por la fuerza e influencia de los enormes pilares de mampostería de la arcada, inspirados en el teatro de Marcelo y el Coliseo, y por los macizos volumenes del corredor de entrada cubierto por una bóveda de cañón, entra directamente en la tradición del monumentalismo renacentista.
La ancha y profunda plaza que hay frente al palacio constituye un importante capitulo en la historia urbana de Roma. Grabados de 1495 representan el pavimento de una piazza dividido en cuadrados, que se corresponden con la anchura de los paños, sugiriendo que en una etapa existía un proyecto integrado que relacionaba el palacio y la plaza. Este concepto que puede haber evolucionado del interés de Miguel Angel en el planeamiento urbano, da al palacio una dimensión escenográfica adicional, haciéndolo más impresionante que lo que ya es virtud de su tamaño gigantesco. El complejo palacio-plaza del siglo XVI debe ser contemplado como otra contribución significativa del Renacimiento a la historia del diseño urbano.