El mayor representante del clasicismo del alto Renacimento tanto en arquitectura como en pintura. Sus edificios son escasos, pero rápidamente ocuparon un puesto al lado de los edificios de la antigua Roma y las últimas obras de Bramante, como modelos arquitectónicos. Aunque en deuda con Bramante, su estilo es más suave, blando y sencillo. Nacido en Urbino, se formó como pintor con Pietro Perurgino en Perugia. En uno de sus primeros cuadros Los desposorios de la Virgen (1504. Pinacoteca de Brera, Milán), sobresale un edificio con cúpula que revela una exquisita sensibilidad por la arquitectura y un particular interés por las estructuras de planta central. En 1508 se estableció en Roma donde, casi inmediatamente, el Papa Julio II le encargó pintar la Stanza de la Signatura en el Vaticano, en la que figura la Escuela de Atenas con una preciosa perspectiva de bóvedas con casetones.

Al margen de su arquitectura dibujada, su primer edificio construido fue Sant´Eligio degli Orefici situado en Roma (proyectado 1511-12, su construcción comenzó en 1514). La cúpula se empezó bajo la dirección de Peruzzi en 1526, terminándose en 1542; sin embargo toda la iglesia fue reconstruida con una nueva cúpula de Emiliano Ponzio a comienzos del siglo XVII. Diseñó el Palazzo Bresciano-Costa en Roma (1515 hoy demolido) y el Palazzo Pandolfini en Florencia (1517 realizado porGiovanni Francesco Sangallo, y después de 1530, por Aristotile Sangallo).Se derivan del Palazzo Caprini de Bramante aunque con notables variaciones.

En 1515 se le nombró superintendente de antigüedades romanas y probablemente propuso un plan (también atribuido a Bramante) para medir y dibujar todas las ruinas romanas y restaurar grannúmero de ellas. El resultado más importante de su interés arqueológico fue el proyecto para la Villa Madama en Roma (empeado en 1517 y nunca acabado), con un patio circular y numerosos ábsides y habitaciones como nichos, inspiradas en las termas romanas.La única parte acabada se decoró con relieves de estuco muy sutiles y pinturas de grutescos de Giovanni da Udine y Giullio Romano derivas de los edificios romanos de la época del Imperio como la Domus Aurea de Nerón. Aquí Rafael recreó la elegancia de la decoración interior romana, igual que Bramante había reproducido la solemnidad y la monumental grandiosidad de la arquitectura romana.

Se le nombró arquitecto de la Basílica de San Pedro del Vaticano junto a Fra Giocondo y Antonio da Sangallo y proyectó una variante basilical del plano de Bramante. La capilla Chigi de Santa María del Pópolo, de planta central, fue terminada por Bernini.