Nacido en Roma, empezó como pintor y arquitecto a la sombra clasicista de Rafael, pero pronto desarrolló un estilo manierista muy personal y de vigoroso dramatismo. Sus primeros edificios: la Villa Lante en el Gianícolo de Roma 1518-20 (ahora Academia Finesa) y el Palazzo Maccarani en la Piazza S. Eustachio también en Roma 1520 (Ahora Palazzo di Brazza) manifiestan ya su originalidad, sobre todo éste último, que es extremadamente caprichoso y excéntrico en el empleo del repertorio formal clásico.

En 1524 marchó a trabajar para Federico Gonzaga a Mantua, donde constuyó sus edificios más notables. Diseñó el Palacio del Té (1525-31) para la luna de miel de Federico y como su villa de verano.  En esta obra reina la irregularidad y el capricho: Columnas toscanas, enormes bóvedas y detalles clásicos, voluntariamente tratados de forma heterodoxa (el triglifo central de cada intercolumnio parece como si se estuviera cayendo)... En la fachada de su propia casa en Mantua (1544) se entrega otra vez al solecismo o error contra las normas, truculentamente licencioso, del detalle clásico, pero esta vez con una intención diferente, elegantemente fría y sofisticada. Para el Palacio Ducal de Mantua diseñó el Cortile della Cavalleriza (c.1539) con columnas pareadas salomónicas en el primer piso y un ala perforada con arcos y ventanas cuadradas para permitir la contemplación del lago cercano. Diseño también la Abadía de san Benedetto Po en Polizone despues de 1540 y la Catedral de Mantua en 1545, con dobles naves laterales, soportadas por fuertes columnas corintias cuya monotonía, como insistente redoble de tambor, conduce al visitante hacia el altar mayor; otro ejemplo de su preocupación por el efecto que un edificio debe proporcionar, más que por la perfección de sus formas.